Le docteur Gregory House dirige un service de diagnostic médical au sein d'un grand hôpital universitaire. Ce spécialiste hors norme se distingue par son intelligence redoutable, son sens de la déduction et son caractère bourru, cynique et provocateur. Boitant à la suite d'une opération ratée, il calme ses douleurs chroniques grâce à des antidouleurs, dont il devient dépendant.
Entouré d'une équipe de jeunes médecins qu'il forme et malmène avec des méthodes peu conventionnelles, House s'attaque aux cas les plus complexes et mystérieux, ceux que personne d'autre n'arrive à résoudre. Chaque enquête médicale devient une véritable enquête policière, où il faut éliminer les fausses pistes pour découvrir la véritable maladie qui ronge le patient.
Malgré son mépris affiché pour les convenances sociales et l'autorité, House entretient des liens complexes avec ses collègues, notamment son ami et confident, ainsi que la directrice de l'hôpital, avec qui les rapports sont souvent tendus. Derrière son arrogance se cache un médecin brillant, animé par une quête obsessionnelle de vérité, quitte à transgresser les règles.
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